為了推動(dòng)基因組研究在臨床中的應(yīng)用，多個(gè)國家層面的大規(guī)模研究項(xiàng)目已經(jīng)開啟。2014年英國發(fā)起了10萬人基因組計(jì)劃，美國和中國也宣布了百萬人基因組數(shù)據(jù)相關(guān)計(jì)劃。許多區(qū)域性的大數(shù)據(jù)計(jì)劃也在進(jìn)行中。例如，賓夕法尼亞州的蓋辛格健康系統(tǒng)(GeisingerHealth System)和紐約的再生元制藥公司合作，計(jì)劃獲取25萬人的基因組測序數(shù)據(jù)。與此同時(shí)，世界各地越來越多的醫(yī)院和服務(wù)供應(yīng)商也開始對那些癌癥或罕見遺傳病患者進(jìn)行基因組測序。

　　海量的數(shù)據(jù)會(huì)給計(jì)算分析和存儲(chǔ)帶來前所未有的壓力，有分析估計(jì)，基因組學(xué)很快就能超過YouTube的數(shù)據(jù)量。但許多研究者認(rèn)為，如今的大數(shù)據(jù)還不夠豐富，不具有臨床價(jià)值。蓋辛格基因組醫(yī)學(xué)研究院院長MarcWilliams說，“我不知道100萬是否足夠，但顯然我們需要更多�！�

　　變異數(shù)據(jù)應(yīng)用到臨床的挑戰(zhàn)與實(shí)踐

　　單核苷酸層面的突變

　　目前，許多研究機(jī)構(gòu)主要采用外顯子組測序，其相對于全基因組而言，可以減少近100倍的數(shù)據(jù)分析工作量。然而，仍有超過約1.3萬個(gè)單核苷酸突變被鑒定。這其中大約有2%影響蛋白質(zhì)的翻譯，尋找其中的致病突變是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。

　　幾十年來，研究人員陸續(xù)將他們發(fā)現(xiàn)的單核苷酸突變信息放入公共資源數(shù)據(jù)庫中，如dbSNP數(shù)據(jù)庫。然而，這些突變信息往往來源于細(xì)胞層面、動(dòng)物模型甚至是理論預(yù)測，還不足以用于臨床診斷。在許多情況下，這些突變與疾病相關(guān)性的證據(jù)等級很低。

　　結(jié)構(gòu)變異

　　基因組序列的重復(fù)或缺失，這類結(jié)構(gòu)變異使臨床應(yīng)用情況更為復(fù)雜�，F(xiàn)有的測序技術(shù)很難檢測到結(jié)構(gòu)變異。在全基因組范圍內(nèi)，個(gè)體之間存在數(shù)百萬個(gè)變異。其中許多變異位于非編碼區(qū)，這一區(qū)域不編碼蛋白但有調(diào)節(jié)基因活性的作用，仍然是可以致病的。由于非編碼區(qū)的范圍和功能難以界定，即使能夠獲得其中的變異信息，短期內(nèi)也無法進(jìn)行臨床解讀。

　　針對這些問題，人們正在努力地去解決。例如，美國國家人類基因組研究所建立了臨床基因組資源庫，這是一個(gè)與疾病相關(guān)的突變數(shù)據(jù)庫，里面有可以指導(dǎo)醫(yī)療的突變信息和支持證據(jù)。GenomicsEngland公司通過建立“臨床解讀的合作伙伴關(guān)系”來推動(dòng)這方面的進(jìn)展，即：醫(yī)生和研究人員合作，建立強(qiáng)大的疾病-基因型關(guān)聯(lián)模型。

　　大隊(duì)列的需求明顯

　　一些“惡性”突變通常在進(jìn)化過程中被淘汰，往往十分罕見，需要大樣本量來進(jìn)行檢測。因此，建立有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的突變與疾病弱相關(guān)性模型也需要大量的患者。

　　冰島的deCODE Genetics公司將15萬人的基因組數(shù)據(jù)(包括1.5萬全基因組序列)，與家譜和病史相結(jié)合，推斷已知的遺傳危險(xiǎn)因素在全民中的分布情況，包括與乳腺癌、糖尿病和阿爾茨海默病相關(guān)的基因突變。正如該公司的首席執(zhí)行官KáriStefánsson所說，“我們建立了1萬個(gè)有功能缺失突變的冰島人數(shù)據(jù)庫。我們正投入巨大的精力來弄清楚這些基因缺失對個(gè)體有什么影響�！�

　　對于deCODE Genetics公司開展這項(xiàng)工作的成功得益于冰島人口的基因型同質(zhì)性，然而，對于其他項(xiàng)目需要更廣泛的基因譜。例如，國際千人基因組計(jì)劃已經(jīng)編目了一些遺傳多樣性數(shù)據(jù)，但大多數(shù)數(shù)據(jù)嚴(yán)重偏向高加索人，使這些數(shù)據(jù)對臨床研究用處減弱。

　　此外，部分問題也源于參考基因組。第一個(gè)參考基因組版本是由幾個(gè)不同種族的隨機(jī)捐贈(zèng)者基因拼湊而成的，但最新的版本GRCh38，整合了更多人類基因組多樣性的信息。

　　基因大數(shù)據(jù)的人才和計(jì)算能力

　　對大規(guī)模人群進(jìn)行基因組或外顯子組測序每年產(chǎn)生高達(dá)40PB(4千萬GB)的數(shù)據(jù)。相比之下，原始數(shù)據(jù)存儲(chǔ)并不是首要的問題，更大的問題是巨量突變數(shù)據(jù)的分析。賓夕法尼亞州立大學(xué)基因組學(xué)研究員Marylyn Ritchie 說，“計(jì)算量與人的數(shù)量呈線性關(guān)系，當(dāng)變量和組合增多時(shí)，計(jì)算量就呈指數(shù)倍地增加�！比绻�增加的數(shù)據(jù)與臨床癥狀或基因表達(dá)相關(guān)，那么分析會(huì)變得更加棘手。來自數(shù)千人的巨量數(shù)據(jù)的處理可能會(huì)使目前很多統(tǒng)計(jì)分析的工具癱瘓。Ritchie說，“像氣象、金融和天文學(xué)領(lǐng)域，都在整合不同類型的數(shù)據(jù)上摸索了很長一段時(shí)間，我和谷歌及Facebook的人都交流過，盡管我們的大數(shù)據(jù)和他們的不同，但我們應(yīng)該多交流，將他們的經(jīng)驗(yàn)用于我們的領(lǐng)域中�！�

　　然而，遺憾的是很多有大數(shù)據(jù)挖掘經(jīng)驗(yàn)的優(yōu)秀程序員都被硅谷吸引走了。美國國家衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)科學(xué)副主任Philip Bourne認(rèn)為，科學(xué)界的論文評價(jià)體系不適合于這些人才。盡管這其中一些人真心想成為基因大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的學(xué)者，但卻得不到學(xué)者的職位。

　　除了人才，數(shù)據(jù)處理能力是另一個(gè)限制因素�；�因大數(shù)據(jù)通常需要使用成百上千個(gè)大內(nèi)存的CPU進(jìn)行大規(guī)模并行計(jì)算。為此，許多團(tuán)隊(duì)都開始轉(zhuǎn)向“云端”來存放和分析大量數(shù)據(jù)。Genomics England公司生物信息學(xué)主管TimHubbard說，“人們逐漸有了這種想法：將算法應(yīng)用到數(shù)據(jù)中去�！� GenomicsEngland的云計(jì)算依靠政府的設(shè)施，其外部訪問被嚴(yán)格控制。對于其他研究機(jī)構(gòu)而言，基因大數(shù)據(jù)的分析漸漸轉(zhuǎn)向了商業(yè)云系統(tǒng)，例如Amazon、Google以及阿里的云服務(wù)。

　　如何實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享與協(xié)作

　　原則上，基于云計(jì)算的托管鼓勵(lì)數(shù)據(jù)庫間的共享和協(xié)作。但高度敏感的臨床信息及患者同意權(quán)和隱私權(quán)牽扯到棘手的倫理和法律問題。

　　在歐盟，會(huì)員國間不同的數(shù)據(jù)處理規(guī)則阻礙了合作。與非歐盟國家共享數(shù)據(jù)需依賴繁瑣的機(jī)制建立數(shù)據(jù)保護(hù)，與私人組織共享數(shù)據(jù)需簽定限制性的雙邊協(xié)議。為了幫助解決這個(gè)問題，全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟(GlobalAlliance for Genomics and Health)制定了《基因組學(xué)與健康相關(guān)數(shù)據(jù)責(zé)任共享框架》(《Frameworkfor Responsible Sharing of Genomic and Health-Related Data》)。該框架包括隱私和知情同意指南，以及違反規(guī)則的組織應(yīng)該承擔(dān)的責(zé)任和法律后果。

　　加拿大麥吉爾大學(xué)生物倫理學(xué)家、該聯(lián)盟的監(jiān)管和倫理工作組主席Bartha Knoppers說，“在簽署數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議時(shí)，如果簽署方都同意遵守該框架，他們就省了很多工作�！痹摽蚣茉试S研究組織在保護(hù)隱私的情況下分析共享的基因組數(shù)據(jù)。Knoppers解釋，“我們希望在掩蓋患者身份的情況下，能將這些數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)和醫(yī)療檔案聯(lián)系起來，否則我們無法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療�！�

　　此外，在許多歐洲國家，將基因組學(xué)信息納入電子醫(yī)療檔案已經(jīng)變得越來越重要。Hubbard說，“我們的目標(biāo)是將其整合到標(biāo)準(zhǔn)的全民醫(yī)保制度中。”英國的“10萬人基因組計(jì)劃”在這方面走在最前端，但其他國家也緊隨其后。例如，比利時(shí)最近宣布了一項(xiàng)探索醫(yī)學(xué)基因組學(xué)的計(jì)劃。

　　所有這些國家都受益于這種政府主導(dǎo)的公共醫(yī)保制度。在美國，情況較為復(fù)雜，除了公共醫(yī)保制度老年和殘障健康保險(xiǎn)(Medicare)和醫(yī)療援助(Medicaid)等外，美國的私人醫(yī)保制度非常發(fā)達(dá)，不同的醫(yī)保公司使用不同的醫(yī)療檔案系統(tǒng)，這使基因組數(shù)據(jù)的整合變得困難。2007年，美國國立衛(wèi)生研究院資助建立了電子化病歷與基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(eMERGE)，以進(jìn)行大數(shù)據(jù)整合與系統(tǒng)管理分析。

　　臨床藥物基因組學(xué)：從數(shù)據(jù)到診治

　　在醫(yī)療檔案中整合基因組數(shù)據(jù)主要是為醫(yī)生對疾病的診治提供參考，其中一個(gè)應(yīng)用是藥物基因組學(xué)。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)分析了藥物和基因的關(guān)系，將相關(guān)信息存儲(chǔ)在 PharmGKB數(shù)據(jù)庫中，并可供臨床使用。例如，帶有某些突變的人對某種抗凝藥響應(yīng)很差，導(dǎo)致心臟發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　如何將基因研究成果用于臨床是個(gè)耗時(shí)耗力的工作。然而, 把基因型和表型信息結(jié)合起來可以產(chǎn)生較大的價(jià)值。大多數(shù)臨床相關(guān)的基因突變都是通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒定出來的。研究人員現(xiàn)在可以從醫(yī)療檔案反向?qū)ふ�，以確定什么樣的臨床表現(xiàn)與某種基因突變密切相關(guān)。

　　當(dāng)然，基因組只是其中的一部分，其他組學(xué)也可能成為反映健康狀況的晴雨表。

　　最終，需要患者的參與

　　在研究人員努力整合數(shù)據(jù)的同時(shí)，患者所發(fā)揮的作用也開始顯現(xiàn)。例如，我們在進(jìn)行行為、營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、吸煙和飲酒相關(guān)的研究時(shí)，需要依賴于患者報(bào)告的數(shù)據(jù)。一些可穿戴設(shè)備，例如智能手機(jī)和FitBits，正在收集運(yùn)動(dòng)和心率數(shù)據(jù)。因?yàn)樗�的收集很容易，這種數(shù)據(jù)量在不斷攀升。

　　因此，每個(gè)人都是大數(shù)據(jù)的生產(chǎn)者。普通人產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過臨床中積累的數(shù)據(jù)。我們需要將這些不同來源的數(shù)據(jù)整合在一起，用于患者的管理。隨著人們對大數(shù)據(jù)挖掘利用的能力越來越強(qiáng)大，患者會(huì)成為最終的贏家!